浙江省现代中医药概念验证中心云平台持续追踪中医药/生物医药领域顶级期刊中具备科学价值和转化潜力的前沿成果，为中医药现代化研究提供多学科交叉视角和产业对接线索。本期聚焦《Nature Biotechnology》发表的一项工作：作者团队推出开源、云原生的超大规模虚拟筛选平台AdaptiveFlow，将690亿个“可购、可对接”类药分子的筛选成本最高降低约1000倍，并在铁死亡抑制蛋白FSP1与DNA修复酶PARP1两个靶点上实验验证出纳摩尔级抑制剂。
论文解读
研究背景：
早期药物发现的核心是找到能与靶点蛋白特异、强效结合的hit/lead分子。传统高通量筛选（HTS）成本高、周期长、通量有限；而理论上可合成的类药小分子化学空间估计超过1060，HTS 仅能覆盖极小一部分。超大规模虚拟筛选（ULVS）能以较低成本在数十亿分子中“计算筛选”，但长期受制于“成本高昂、灵活性不足、可扩展性受限”的三大瓶颈，尤其是在可购的按需合成分子库已增长至万亿级规模之后。
图1 适用于ULVS的AdaptiveFlow平台
核心发现：
发现一：打造迄今最大的“可对接”化合物库
团队将Enamine REAL Space（枚举版约310亿分子）预处理为690亿个ready-to-dock分子，99%符合Lipinski五规则，含约11亿个Murcko骨架，约含174亿个氟分子（适配无需同位素标记蛋白的19F核磁共振结合实验）。
发现二：18维分子属性网格 + ATG-VS 自适应靶点引导筛选
用18个理化描述符（分子量、logP、氢键供受体数、TPSA、可旋转键数等）将化学空间划分为约 1200万个“tranche”，先对每个tranche的代表性分子做预筛，锁定最有希望的子空间，可选叠加机器学习优先筛选。相比穷举式筛选，ATG-VS将成本最高降低约1000倍；叠加GPU与深度学习对接，吞吐再提升10–100倍。
图2 ATG-VS与标准ULVS在十种蛋白质靶标上的基准性能对比
发现三：高度模块化与可扩展
平台整合1500余种对接协议（覆盖40余个对接程序，包含DiffDock、TANKBind等机器学习方法），支持蛋白、DNA、RNA、多肽与共价分子，原生支持SELFIES 表示，在 AWS云上实现近线性扩展至560万vCPU，且可用spot实例进一步压降成本。
发现四：FSP1 靶点验证
通过祖先序列重构获得高稳定FSP1蛋白，解析其与FAD、NAD⁺、辅酶 Q1的复合物结构；以约2200万次对接实例（此前KEAP1–NRF2类似工作需13亿次）即获得纳摩尔级抑制剂（afi-FSP1-1，Ki=0.283μM），并解析共晶结构，机制上揭示NAD(P)H 与辅酶Q1可同时结合。
图3 抑制剂与FSP1结合的共晶结构
发现五：PARP1靶点验证
在无先验知识、无药化优化的纯虚拟筛选下获得7个抑制剂，其中 iParp1的IC 50= 8.8nM，与已获批药物olaparib相当；解析2.05Å催化域共晶结构，BRCA1缺陷型三阴性乳腺癌细胞克隆形成实验显示选择性杀伤。
学术价值与转化意义：
该工作把“数十亿分子级虚拟筛选”从少数大机构可负担的昂贵算力，转变为开源、云原生、可扩展的基础设施，并以两个靶点的共晶结构、酶活与细胞实验形成闭环，证明平台产出的是可实验验证的类药先导分子，而非单纯的算力工具。论文作者单位涵盖AWS、Intel、Enamine、Google等产业方与哈佛、斯坦福、St.Jude等学术机构，具备产业对接基础。
转化潜力评估（云平台分析结论）：
第一：AI 制药基础设施/工具平台机会
开源+云部署的模式，可切入技术许可、企业版/SaaS云服务，以及与药企/生物技术公司的联合药物发现项目。平台直接针对传统HTS和穷举式ULVS的高成本、低灵活性痛点，属于早期药物发现流程中的通用底座型工具。
第二：难成药靶点的先导发现机会
FSP1（铁死亡调控、肿瘤耐药）等新兴靶点，以及蛋白-蛋白界面、变构位点等“难成药”靶点，是平台差异化价值所在。随着分子胶、靶向蛋白降解等新模态成熟，“能结合特定蛋白表面并产生功能后果的小分子”需求上升，平台可服务创新药早期管线。
第三：中医药领域的延伸探讨
AdaptiveFlow是“靶点无关”的通用工具，逻辑上可用于：①将中药单体、天然产物成分库纳入虚拟筛选，针对疾病靶点做低成本初筛；②以论文验证的新靶点（如铁死亡抑制蛋白FSP1、PARP1）作为中药活性成分筛选的关键靶标——有研究表明，铁死亡通路与多类黄酮、多酚类天然成分的作用机制存在关联。从产业分工看，该技术属于药物发现的“技术端”，与药食同源/保健食品“消费端”目前尚无直接应用案例，其前景有待进一步验证。
论文数据来源：
https://doi.org/10.1038/s41587-026-03217-x
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